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Résistance aux médicaments et protéines membranaires(P. Falson)


L’équipe "Mécanisme et Modulation de la Résistance aux Médicaments” étudie le mécanisme d’action moléculaire et cellulaire de transporteurs de type ABC ("ATP-binding cassette") qui sont responsables de la résistance cellulaire à de multiples agents chimiothérapeutiques. Ces transporteurs membranaires sont surexprimés dans les cellules cancéreuses [P-gp (“P-glycoprotein”)/ABCB1, MRP1 ("multidrug resistance protein"/ABCC1) et BCRP ("breast cancer resistance protein")/ABCG2] et confèrent la résistance aux antitumoraux. Des transporteurs similaires comme BmrA, chez la bactérie Bacillus subtilis, ou CDR1 et CDR2, chez la levure pathogène Candida albicans, sont impliqués dans la résistance aux antibiotiques ou aux antifongiques. P‑gp et MRP1, ainsi que CDR1 et CRD2, sont des "transporteurs entiers" constitués de deux moitiés homologues, alors que BCRP et BmrA sont des "demi-transporteurs" fonctionnant sous forme d’homodimères.

Les objectifs sont de deux types : d’une part, élucider le mécanisme de transport des drogues chimiothérapeutiques, qui est couplé à l’hydrolyse d’ATP, aux niveaux moléculaire et cellulaire et, d’autre part, identifier des modulateurs spécifiques de ces transporteurs. Ces modulateurs, identifiés et optimisés in vitro par “ligand-based drug design” sont des inhibiteurs bloquant l’activité pathologique d’efflux de drogues et ainsi abolissant le phénotype cellulaire de chimiorésistance (comme illustré pour P-gp et BCRP). Il s’agit également de stimulateurs de l’activité d’efflux, induisant l’apoptose spécifique des cellules chimiorésistantes (comme illustré pour MRP1) : de tels modulateurs induisent des effets collatéraux en ciblant les cellules cancéreuses surexprimant un transporteur ABC, qui constitue leur Talon d’Achille dans cette stratégie. L’activité in vivo de ces modulateurs est testée sur des souris porteuses de xénogreffes exprimant les différents transporteurs humains.

Une autre approche, de “structure-based drug design”, consiste à cristalliser les transporteurs purifiés, après extraction et stabilisation par des détergents adaptés comme les calixarènes C4Cn (illustration), afin d’obtenir une structure radiocristallographique à haute résolution d’une protéine pleinement fonctionnelle. Les résultats prometteurs obtenus avec BmrA augurent d’une bonne faisabilité avec BCRP. La co-cristallisation en présence de modulateurs, couplée à une étude approfondie du fonctionnement enzymatique de ces protéines permettra la conception de modulateurs de nouvelle génération, encore plus puissants et spécifiques.


L’équipe est labellisée par la Ligue Nationale contre le Cancer : 1ercontrat de 2009 à 2011 ; 2ème contrat de 2012 à 2014.