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Transport d’un antigène particulaire à travers une muqueuse et une matrice extracellulaire

Porteur(s) de projet : C. Lethias, C. Primard, B. Verrier

Personnes impliquées dans le projet : JY. Exposito, L. Baggetto, P. Mercier, S. Legaz, V. Pavot

Afin d’améliorer la délivrance de nanoparticules de PLA vectorisant un principe actif de type antigène ou antiviral, nous concevons des nanoparticules modifiées dans le but de cibler et de stimuler certaines populations de cellules impliquées dans l’immunité des muqueuses. Notre objectif est également de suivre la bio-distribution de ces particules à l’échelle cellulaire et tissulaire.

Le ciblage cellulaire s’inspire du mimétisme cellulaire ou viral et est réalisé par différentes approches mettant en œuvre : des anticorps (préférentiellement IgA, dirigés contre DC sign, H7 et l’intégrine alpha4bêta7), des ligands synthétiques des TLR-3 et TLR 7/8, des domaines protéiques issus de protéines de la matrice extracellulaire comme les collagènes, la fibronectine ou les ténascines pour cibler les intégrines -ß1 et alpha4bêta7, et les TLR-4.

Afin d’évaluer l’efficacité de ces nanoparticules dans l’activation cellulaire et de suivre leur localisation, nous utilisons différents systèmes biologiques in vitro comme les cultures de cellules dendritiques, de macrophages, et un modèle de différenciation des cellules M intestinales (collaboration avec le Pr S. Paul du GIMAP, Saint Etienne). Les questions-clés sont de comprendre les mécanismes fondamentaux de l’endocytose particulaire et d’identifier les compartiments intracellulaires mis en jeu, en utilisant le fractionnement cellulaire et des techniques d’imagerie comme la microscopie confocale et la tomographie électronique.

La visualisation du transit des particules dans les tissus biologiques est examinée dans des modèles in vivo comme la muqueuse intestinale de souris, transgéniques ou non (CX3CR1-EGFP, Langerin-GFP), le poisson-zèbre et les primates non-humains (collaboration avec le laboratoire IDMIT du CEA, http://www.idmitcenter.fr/), essentiellement par des localisations en imagerie confocale classique et biphotonique Ces études sont complétées par le suivi de la diffusion particulaire dans des gels structurés mimant la matrice extracellulaire.


Cryocoupes transversalesd’intestin de souris (ileum) osbervées en microscopie de fluorescence. Des particules de PLA fluorescentes rouges ont été incubées dans la lumière intestinale selon le protocole de ligated loop in vivo et sont prises en charge par la muqueuse intestinale au niveau des plaques de Peyer, et non pas dans la région non folliculaire des villosités. Ligne bleue : Epithelium, trait blanc : musculeuse, L : lumière intestinale
D’après Primard et al., 2010 - Biomaterials

Références :

Intradermal immunization triggers epidermal Langerhans cell mobilization required for CD8 T-cell immune responses .
Rancan F, Todorova A, Hadam S, Papakostas D, Luciani E, Graf C, Gernert U, Ruhl E, Verrier B, Sterry W, Blume-Peytavi U, VogtA
   
(2012)  J Invest Dermatol 132(3 Pt 1):615-25 

Stability Of Polylactic Acid Particles And Release Of Fluorochromes Upon Topical Application On Human Skin Explants.
Liard C, Munier S, Joulin-Giet A, Bonduelle O, Hadam S, Duffy D, Vogt A, Verrier B, Combadière B
(2012) Eur J Pharm Biopharm 31 : 6060-8

Traffic Of Poly(lactic Acid) Nanoparticulate Vaccine Vehicle From Intestinal Mucus To Sub-epithelial Immune Competent Cells.
Primard C, Rochereau N, Luciani E, Genin C, Delair T, Paul S, Verrier B
(2010) Biomaterials 31 : 6060-8

Nanoparticle-based Targeting Of Vaccine Compounds To Skin Antigen-presenting Cells By Hair Follicles And Their Transport In Mice.
Mahe B, Vogt A, Liard C, Duffy D, Abadie V, Bonduelle O, Boissonnas A, Sterry W, Verrier B, Blume-Peytavi U, Combadiere B
(2009) J Invest Dermatol 129 : 1156-64

Investigation Of Polylactic Acid (pla) Nanoparticles As Drug Delivery Systems For Local Dermatotherapy.
Rancan F, Papakostas D, Hadam S, Hackbarth S, Delair T, Primard C, Verrier B, Sterry W, Blume-Peytavi U, Vogt A
(2009) Pharm Res 26 : 2027-36

Collaborations au sein de l’Institut :

D. Sigaudo-Roussel, P. Sommer, R. Debret

Collaborations et financements :

Pr. Stéphane PAUL & Pr. Christian GENIN
Groupe Immunité des Muqueuses et Agents Pathogènes, GIMAP

Faculté de Médecine Jacques Lisfranc
15 rue Ambroise Paré
42023 Saint-Etienne Cedex 2, France

Cuthivac : Cutaneous and Mucosal HIV Vaccination (projet Européen, FP7)
Porteur de projet : Dr. Behazine COMBADIERE
Université Pierre et Marie Curie et INSERM
Paris, France

iNanoDCs : Design of multifunctional nanoparticles targeting TLR or Nod receptors for dendritic cell immune therapy (ANR Européen)
Porteur de Projet : Dr. Bernard VERRIER
IBCP - FRE 3310
Lyon, France