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Mécano-biologie du tissu élastique

Porteur(s) de projet : R. Debret

Personnes impliquées dans le projet : J. Sohier, J. Decorps, P. Sommer, C. Mainzer, C. Lorion, G Annivo, J. Vial, A. Josset-Lamaugarny, G. Aimond, D. Benzoni, D. Sigaudo-Roussel, J.L. Saumet

Il est maintenant établi que les cellules sont sensibles aux forces et qu’elles convertissent les signaux mécaniques en une réponse biochimique : la mécanotransduction. Cependant, les cellules utilisent des mécanismes variés pour répondre aux forces mécaniques, selon leur type, leur environnement, le vieillissement du tissu et ces mécanismes sont loin d’être complètement identifiés.

Parmi les composants de la MEC, les fibres élastiques confèrent les propriétés rhéologiques élastiques des tissus chez tous les vertébrés mais permettent également de moduler la prolifération et la différenciation. A l’âge adulte ( 20 ans), la dégradation progressive des fibres élastiques n’est pas contrebalancée par une néo-synthèse compensatrice de fibres fonctionnelles. Visuellement, le fait le plus marquant de cette dégradation est sans doute l’apparition des rides sur la peau, alors que la conséquence la plus délétère vise les fonctions des appareils cardio-vasculaire et pulmonaire.

Néo-synthèse et assemblage des fibres élastiques

Dans une étude préalable nous avons mis en évidence que la régulation négative du gène LOXL1 était due à une hyperméthylation de son promoteur empêchant la fixation du facteur de transcription Sp-1 dans la région -494/-323. Cette hyperméthylation pourrait être reliée à une activité DNA-méthyltransferase (DNMT) anormale puisque l’utilisation d’un inhibiteur des DNMTs (5-aza-2’-désoxycytidine) permettait de recouvrer une expression normale de LOXL1. Plus difficilement, du fait de la variation statistique, des indications de la réalité de cette régulation négative par hyperméthylation des promoteurs au cours du vieillissement sont aussi observées.

La recherche portera donc sur les mécanismes de régulation de l’activité DNA-méthyltransferase, soit par l’étude de leur propre régulation, soit par la recherche de partenaires de ces DNMTs A terme, les actifs sélectionnés seront testés dans les cellules pathologiques (cutis laxa, Williams-Beuren) afin de proposer une solution thérapeutique dans le traitement symptomatique du déficit élastique dans ces maladies génétiques

Développement de matrices synthétiques adaptées à l’étude biomécanique et à l’ingénierie des tissus élastiques

Actuellement, de nombreux modèles organo-typiques cutanés sont commercialisés dans le monde, principalement élaborés à partir de collagènes. Cependant, ces substituts cutanés connaissent tous la même limite : l’impossibilité de reproduire un tissu avec des propriétés élastiques analogues aux tissus recherchés. Cette impossibilité résulte (i) de la méconnaissance des paramètres biologiques qui dirigent la synthèse de fibres élastiques fonctionnelles dans les tissus adultes et (ii) de l’absence de supports matriciels adaptés pour créer le microenvironnement présentant un rapport adéquat entre les composants élastiques et viscoélastiques des tissus néo-synthétisés et de leurs matrices supports.

Le programme DHERMIC propose de lever certains verrous technologiques pour fournir une nouvelle génération de biomatériau cutané intégrant :

  • Une composante élastique basée sur la structure de la tropoélastine,
  • Un procédé de synthèse « vert », simple et peu coûteux,
  • Des paramètres mécaniques contrôlables pour être adaptés à divers tissus,
  • Un suivi in situ par imagerie non invasive.

L’objectif principal de ce programme est d’élaborer une matrice synthétique servant de support tridimensionnel aux fibroblastes dermiques jusqu’à ce que ceux-ci aient synthétisé leur propre MEC, après quoi la matrice initiale devra être suffisamment biodégradée pour laisser apparaître les paramètres biomécaniques de la MEC néosynthétisée.